• 結合QbD分析如何運用DOE對處方進行設計

    ??作者:admin ??2019-09-30 09:50:30 閱讀:1201

    作者:Ms.Modern

    1、DOE的基本介紹

    DOE即Design of Experimental實驗設計,是一種針對實驗方案進行優化設計,從而降低實驗誤差和生產費用、減少實驗工作量并對實驗結果進行科學分析的一種科學研究方法,是一種籍用實驗的手段來決定最佳設計或生產的方法。

    2、Design-Expert基本介紹

    Design-Expert是專門面向實驗設計及相關分析的軟件,能提供幾乎所有我們需要的DOE(實驗設計)功能,同時不提供任何與DOE無關的功能。

    Design-Expert的主界面非常簡單且簡潔,以11版為例,軟件左側有常用的三個設計方案:Factorical(因子設計)、Response Surface(響應曲面設計)、Mixture(混料設計):

    ·Factorical(因子設計):

    通過確定能影響你的流程或產品關鍵因素,然后通過改變這些因子達到改進性能的目的;

    ·Response Surface(響應曲面設計):

    通過更多的水平實驗方案,擬合二階以上的模型,幫助我們找到設計的最優點;

    ·Mixture(混料設計):

    能幫助我們找到最優的混料配方設計。

    因子設計是最基本的試驗設計方法,篩選試驗、部分因子試驗、全因子試驗都是因子設計的重要方法,通常也是響應曲面設計方法的前奏,用以了解因子以及交互因子作用的顯著性。

    3、DOE的處方設計

    下文中的案例將以因子設計進行展開。

    3.1 實驗設計背景

    3.1.1 處方成分介紹

    對于一般仿制藥而言,其處方組成基本與RLD保持一致,為此,仿制藥的處方組成可通過label或其它途徑獲取。本案例的處方組成見下表:

    本品API為BCS II類藥物,具有難溶性特點。因此,對于本品的處方研究可分為兩步走:1、研究活性成分的粒徑大小、微晶纖維素與乳糖之間的比例、崩解劑用量對CQAs的影響;2、研究外加輔料硬脂酸鎂與滑石粉的用量水平對產品質量與工藝的影響。

    基于此,我們開始了第一步的DOE處方設計,選用的是常用的Factorical因子設計。

    3.1.2 DOE設計

    在試驗中改變狀態的因素稱為“因子”;“因子”在試驗中所處的狀態稱為因子水平;試驗中所考察的指標(可以是質量特性也可以是產量特性或其他)用Y表示,Y是一個隨機變量。

    在第一步的DOE處方設計中,確定了“活性成分的粒徑大小”、“微晶纖維素與乳糖之間的比例”和“崩解劑用量”這三個“因子”,分別對每個因子進行“高”、“低”兩個水平研究,即常說的23:

    ·API粒徑分布D90的高低水平分別為30um和10um;

    ·崩解劑用量的高低水平分別5%和1%;

    ·MCC的比例的高低水平分別為66.7%和33.3%。

    3.1.3 實驗結果輸入

    在經過前文2水平3因子的分析后,選擇30min的溶出度、CU、ffc值和硬度作為四個Y值變量,輸入結果如下圖:

    3.1.4 結果分析

    實驗結果分析在主界面左邊Analysis項下,里面有我們設定的4個Y變量,即30min的溶出度、CU、ffc值和硬度。

    30min的溶出度

    任何方差分析(ANOVA)的零假設都是各因子都沒有作用,即所有的偏差是由隨機誤差造成的。如果零假設成立的話,效果的正態概率分布圖將是一條直線。任何因素的作用偏離直線越遠,則說明該因素的偏差來自隨機偏差的可能性就越小。

    從上圖“半正態分布圖Half-Normal Plot”可看出,A、B和AB均偏離直線遠,說明這三個因素的偏差來自于隨機偏差的可能性小。說明因子A和B對30min溶出度影響大,即API PSD D90和崩解劑用量。

    從上圖“等值線圖Contour”可看出,溶出度dissolution隨著API PSD D90的增大而降低,但又隨著崩解劑Disintegrant的增加而變高。若MCC在MCC與乳糖總量中占比50%(即MCC:乳糖=1:1)時,崩解劑為1 ~ 5%、原料藥粒徑D90為10 ~ 30 um范圍內對30min溶出的影響。根據圖中顯示,若API PSD D90低于27um,崩解劑用量1 ~ 5%均能達到30min溶出度≥80%;若API PSD D90為30um時,崩解劑用量至少需要2.5%才能達到30min溶出度≥80%。值得注意的是,此處MCC占比可以調整。

    片子含量均勻度CU

    同樣的道理可分析出,A(API PSD D90)和C(MCC占比)對片子的含量均勻度CU有顯著影響:

    通過“等值線圖Contour”可看出,API PSD D90越小,含量均勻度RSD越小;但MCC占比越高,含量均勻度RSD越大,這可能是纖維狀MCC的流動性不如乳糖有關。

    顆粒流動性ffc

    同樣的操作可以得出,API PSD D90與MCC占比對ffc值有顯著作用,并且可分析出ffc值隨著API PSD D90的增加而變大,但又隨著MCC占比的增加而變小:

    10KN的主壓下片子的硬度

    按照上面分析可得出,在相同的主壓10KN下,因子C(MCC占比)是唯一影響片子的硬度的顯著因子。在“One Factor單因子圖”中可明顯看出:MCC占比越大,硬度越高。

    3.2 小結

    “3.1.4 結果分析”僅是對變量Y進行進行單個分析,分別分析三個因子X對Y的影響。然而,在實際研究過程中,我們難以只平衡一個變量Y,往往是需要綜合考慮各種Y值,最終選擇出一個最佳的X組合。

    從前面分析可得出,API PSD是影響溶出Dissolution、含量均勻度CU RSD和ffc的顯著因子;崩解劑用量是影響溶出dissolution的顯著因子,且隨著API PSD D90變大,它對溶出影響的顯著性越強;MCC用量是顆粒流動性ffc、片子含量均勻度和片子硬度的顯著影響因子,并且,MCC用量增加對硬度是促進作用,但對顆粒流動性ffc是副作用。

    基于此,我們按照MCC:Lactose=1:1,然后評估API PSD與崩解劑用量這兩個因子對四個Y值的綜合影響:

    上圖中,綠色區域的參數值是符合我們最終要求的值。崩解劑為1 ~ 5%時,API PSD D90應在14 ~ 30um之間;API PSD D90處于14 ~ 27um時,對崩解劑用量不特殊要求。

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